剖析抗肿瘤新药ONC201

一、ONC201介绍

ONC201 (又称TIC10或NSC350625)是一种高效的抗癌分子(仅限临床前期研究)，美国滨州州立大学(PennState University)和滨州赫尔歇医疗中心(Penn State Hershey MedicalCenter)的研究人员，通过筛选NCI的免费分子库得到。通过质谱表征和分子数据库的信息，认定其分子结构为图1结构，并转让给Oncoceutics公司。目前正在由Oncoceutics公司对该分子在多个肿瘤中开展I/II期临床实验。

值得注意到是在该专利中重点保护了其母核结构(如图2)，相应的ONC201类似物如下表1，另外还包括了ONC201盐酸盐(结构如图3)。

二、作用机制

1、背景介绍

肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导配体(TRAIL)是一种细胞因子，常在大多数正常组织细胞中表达。TRAIL在免疫细胞中表达对预防肿瘤和转移起着重要作用，它能通过激活死亡受体4和5 (DR4和DR5)而诱导癌症细胞凋亡，而对正常细胞的毒性很小，其在临床试验中作为潜在的抗癌靶点。

重组肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)是一种抗肿瘤蛋白，但此类药物可能具有严重的限制功效，如较短的血清半衰期，稳定性差，成本高，生物分布差，尤其是相对于大脑。此外，有学者研究发现，p53是诱导肿瘤细胞凋亡的关键效应分子。不幸的是TP53突变引发凋亡功能丢失占实体肿瘤的50％，白血病的14％[5-10％急性骨髓性白血病(AML)，〜5％的急性淋巴细胞性白血病和10％的慢性淋巴细胞白血病(CLLs)]，12.5％的非霍奇金淋巴瘤。虽然TP53突变频率在恶性血液学肿瘤中似乎相对较低，但它在耐药性和较差预后中伴有重要作用。例如，具有复杂染色体核型的AML患者相比无复杂染色体核型患者具有更短的生存期，因其中发生TP53突变的高于70％。事实上，已有大规模的测序项目已表明AML中TP53突变或缺失患者具有最短生存期。在已报道的弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中发信TP53突变或缺失与不良预之间存在相关性。为了克服上面种种限制，因此筛选出了一种TRAIL诱导化合物---- ONC201(TIC10)，它是一种强效的，口服活性好和稳定的小分子化合物，在p53基因突变或缺失下能转录诱导TRAIL，同时能有效的穿过血-脑屏障。

2、作用机制

ONC201作为一种首创新药是由Oncoceutics公司和M.D.安德森癌症研究中心于2015年1月通过联盟而进行临床开发研究。此前已对ONC201进行了大量的临床前研究，试验结果显示ONC201在不对正常细胞造成损害的同时杀灭癌细胞，表现出了巨大的研究前景，这也是ONC201投入血液肿瘤临床试验的前提和基础。目前已有相关学者提出了关于ONC201的两条主要的作用机理：1) TRALL-dependent  pathway；2) TRALL-independent  pathway (Stress response，应激反应)。

TRALL-dependent  pathway：

Allen等人发现ONC201能够对激酶AKT和MEK实施双重抑制，导致转录因子FOXO3a去磷酸化，去磷酸化的FOXO3a发生从细胞质进入细胞核的易位作用，在核内结合编码基因TRAIL的启动子上调其转录(如图4)。 在多个细胞系和异种移植实体瘤模型中已发现ONC201通过诱导TRAIL介导而引发的细胞凋亡和促进肿瘤消退，实体瘤包括结肠癌，乳腺癌和脑瘤。此外还表现出了较好的药物特性，如稳定性好，口服生物利用度高和良好的血-脑屏障，ONC201正在作为抗肿瘤治疗剂进行开发，目前正在人类各种恶性肿瘤中进行早期临床试验测试。

TRALL-independent  pathway(Stress response，应激反应)

关于此条路线，目前还未完全清楚其具体作用机制。Ishizawa等人发现ONC201也能诱导恶性血液系统肿瘤细胞凋亡(套细胞淋巴瘤和急性髓系白血病)，甚至包括那些对其他靶向性抑制剂具有耐药性的血液肿瘤。同时他们也发现实体肿瘤中先前发现的机制(诱导TRALL介导的死亡)在白血病和淋巴瘤细胞中未运行，这表明ONC201在血液恶性肿瘤中不需要caspase-8激活或依赖FOXO3a转录的TRAIL。基因表达分析揭示ONC201诱导内质网(ER)应激或综合应激反应(ISR)相关基因[具体有激活转录因子4 (ATF4)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、生长抑制和DNA损伤诱导蛋白(GADD34)、Tribbles同源蛋白3 (TRIB3)]。Ishizawa等人进一步研究发现ONC201诱导细胞凋亡，至少有部分ATF4介导，而不是CHOP， 产生的ATF4可抑制mTORC。但Kline等人认为ONC201能够诱导ATF4和CHOP上调，同时认为ATF4和CHOP对实体瘤中ONC201细胞毒性机制起了关键作用，与Ishizawa等人意见(ONC201诱导细胞凋亡只有ATF4介导)相反。这两项研究表明ONC201通过应激反应相关基因介导而产生抗癌效应。虽然他们对ONC201如何诱导ATF4的精确上游机制有不同的观点，但他们都认同ATF4在实体瘤和恶性血液系统肿瘤中驱动ONC201诱导肿瘤细胞凋亡。因此，ATF4可以作为ONC201疗效的药效学标记物。

总的来说，ONC201的两条作用机理都是独立于p53，这表明是一种新的癌细胞调亡机制，与p53状态无关。

三、ONC201在各类型肿瘤中的临床前期研究

根据Scifinder及谷歌学术搜索共检索相关文献约30篇，绝大部集中在机理研究和临床前期研究，其中关于ONC201在各肿瘤中开展的临床前期研究如下表2。

四、临床信息

根据所披露的临床信息显示：ONC201目前有6个临床试验处于招募阶段，1个处于终止/撤销状态，具体信息如下表3，此外部分临床信息披露如下(未见相关文献出版)。

1、First-in-human dose escalation study oforal ONC201 in advanced solid tumors (2015年12月美国癌症协会研究)

方法：ONC201首次人体研究(NCT02250781)开始于2015年1月，该试验为一个开放标签的单点I期临床，试验对象为难治性晚期实体瘤和胶质母细胞瘤(GBM)的成年患者，其中有症状的脑转移或之前采用贝伐单抗治疗的GBM患者被排除在外。主要终点是确定II期临床推荐剂量(RP2D)，次要终点包括选择性使用生物标志物评价ONC201药效学，药代动力学，毒理学和疗效。如果1例患者在一个治疗周期内出现≥2级毒性或剂量限制性毒性，这项研究采用的加速，单组患者，剂量升级设计将扩展到一个标准的3 + 3设计。******耐受剂量是已治疗6例患者中≤1例DLT的最高剂量水平。基于临床前模型的剂量为每3周给药：剂量水平(DL)1-125mg；2 -250mg；3-375mg；4-500mg；5- 626mg。   

结果：在1-4组患者中完成了单剂量递增试验， 6例患者完成了至少3个星期5个剂量水平试验，无≥2级药物相关的毒性，平均T1 /2 = 7.91h (7.01-9.42)；平均Cmax=8.58μg/ml (3.95 - 19.15)，平均AUC (0-24)= 28057 (15293 - 50597) hr- ng/mL。

(转载至药渡)